A Sanofi promoveu, a 11 de fevereiro, a reunião “Signs of Change in Multiple Sclerosis”, dedicada à gestão da esclerose múltipla (EM). O primeiro painel, “Inflammation and neurodegeneration: A change in progress”, foi composto pelos neurologistas Prof. Doutor João Cerqueira e Dr. Carlos Capela, numa discussão centrada na compreensão das componentes da doença. Será a inflamação a provocar neurodegenerescência ou é a neurodegenerescência o processo inicial que desencadeia um processo inflamatório?

Como moderadora deste painel, a Prof. Doutora Maria José Sá, professora catedrática da Universidade Fernando Pessoa, começou por introduzir, a EM tem duas componentes: neuroinflamação e neurodegeneração. “Temos doentes que descrevem mais uma componente e outros que descrevem mais a outra”, referiu. A idade, em conjunto com a imunossenescência, traz o predomínio da neurodegenerescência, com um menor peso da componente neuroinflamatória.

EM como doença neurodegenerativa primária

“A esclerose múltipla parece e comporta-se como uma doença neurodegenerativa, em que se verifica, como em outras doenças deste tipo, uma perda neuronal, uma atrofia e comprometimento da função neurológica, que se vai perdendo ao longo do tempo”, referiu o Prof. Doutor João Cerqueira, neurologista e responsável pela consulta de EM do Hospital de Braga.

Numa abordagem simplista, o que caracteriza a EM é a existência de placas desmielinizantes no cérebro, com perda de mielina, perda axonal e infiltrados de células inflamatórias. Além da existência das placas ativas, sabemos que a doença se estende a todo o cérebro, com existência de smoldering lesions – lesões latentes, caracterizadas por um anel em volta onde há macrófagos, microglia e ferro, associadas à perda de volume cerebral.“ A neurodegeneração pode existir mesmo sem se desencadear um processo inflamatório”, mencionou o especialista.

“A EM parece comportar-se, desde a sua fisiopatologia até à clínica, como uma doença neurodegenerativa. Não só parece, como também partilha elementos fisiopatológicos com este tipo de doença”. Estes elementos incluem lesão axonal, ativação da microglia (relacionada com a progressão da doença), ativação astrocitária (neurodegenerativa e inflamatória), disfunção mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigénio (ROS).

Em resumo, “a EM comporta-se como e tem mecanismos fisiopatológicos semelhantes , pelo que deve ser considerada uma doença neurodegenerativa”.

O Prof. Doutor João Cerqueira propôs, em jeito de conclusão, um modelo para a EM. Existe um gatilho que desencadeia a doença, que resulta num “processo inflamatório que origina um processo de perpetuação imunitária, inicialmente sistémico e posteriormente compartimentalizado; paralelamente, acontece o processo neurodegenerativo”. Ambos os processos estão interrelacionados e devem ser considerados mutuamente na abordagem da doença. O professor terminou referindo que, “atualmente, estamos focados, em termos de tratamento, na componente inflamatória. Falta-nos armas para atacar a inflamação compartimentalizada e, seguramente, falta-nos armas para atacar a neurodegenerescência.”

EM como doença neuroinflamatória primária

Numa abordagem diferente, o neurologista e diretor do Centro de Responsabilidade Integrado de EM do Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central, Dr. Carlos Capela, defendeu que na EM a neurodegeneração é secundária à inflamação.

Do ponto de vista inflamatório, a inflamação na EM pode ser focal e difusa. Na substância branca, no que toca a lesões focais, temos as placas agudas, que podem evoluir para placas crónicas ativas ou inativas; na substância cinzenta, temos também lesões focais, provocadas sobretudo pelos folículos linfoides, responsáveis pela ativação da microglia. Para além disso, é comum haver inflamação difusa na substância branca.

“Por que razão a EM é considerada uma doença inflamatória? Por um lado, a maioria dos genes associados ao risco de EM estão associados ao sistema imunitário. Por outro lado, a maioria dos medicamentos são imunomoduladores ou imunossupressores, atuando, principalmente, na inflamação periférica e não na inflamação compartimentalizada do sistema nervoso central (SNC)”, referiu o especialista.

O neurologista prosseguiu explicando o processo da inflamação que se divide em dois grupos:

• A inflamação aguda, predominante nas fases precoces e recidivantes da EM responsável pelos surtos e pela atividade imagiológica;
• A inflamação crónica, responsável pela progressão da EM. Existem múltiplos fatores que se refletem no risco de progressão, “por exemplo, o tratamento precoce em idade jovem diminui a probabilidade de progressão da doença”.

O neurologista focou também a classificação da doença, sugerindo que a classificação de Lublin de 2013 [1] necessita de atualização. Neste sentido, há investigadores que defendem que “a progressão da doença acontece desde o início da EM, pelo que também deve ser incluída na classificação da doença recidivante”.

Muitos autores defendem que a EM é progressiva desde o início. O Dr. Carlos Capela justificou esta perspetiva, explicando que há uma maior preponderância de progressão independente de surtos (PIRA) do que agravamento associado a surtos (RAW), na progressão da doença. Ainda, “PIRA vai aumentando com a duração da doença, principalmente nas formas progressivas; curiosamente, mesmo na EM Surto-Remissão o RAW é inferior ao PIRA, daí que muitos defendam que a doença é progressiva desde o início.”

Em termos imunológicos, a visão sobre a EM tem vindo a sofrer modificações, uma vez que se verificou que esta é mediada por células T e B do sistema imunitário. Na inflamação aguda “temos a atividade de linfócitos T helper 1 (Th1) e Th17; na inflamação crónica são os linfócitos T CD8+ com papel central. Em relação aos linfócitos B, na inflamação aguda temos sobretudo plasmócitos e secreção de algumas citocinas pró-inflamatórias. Na inflamação crónica são sobretudo os folículos linfoides e algumas citocinas secretadas por estes que estão envolvidos. As citocinas – importantes na ativação da microglia – e outras células, como astrócitos, ou microglia e macrófagos, estão também envolvidas no processo inflamatório da EM. Em resumo, o especialista apresentou um modelo fisiopatológico atual da EM, quer na inflamação aguda, quer na crónica, destacando a sua complexidade fisiopatológica.

O neurologista prosseguiu com a explicação das “lesões focais de desmielinização da substância branca, referindo que podem ser ativas agudas e lesões crónicas inativas ou crónicas ativas (smoldering ou slowly expanding) e de remielinização (shadow).

As lesões ativas são caracterizadas por uma inflamação com predominância de células B, em torno do vaso, e há, depois, uma difusão de linfócitos T e ativação de macrófagos. Existe também “dano da barreira hematoencefálica” com fibrinas envolvidas. Nas lesões crónicas ativas, não há na parte central da inflamação uma grande presença de células inflamatórias, “mas na periferia há um anel de macrófagos e de células de microglia ativada”, descreveu o especialista.

O neurologista destacou que “imagiologicamente é difícil diagnosticar estas lesões crónicas ativas, uma vez que a progressão é muitas vezes lenta e passa por vezes despercebida”. Como solução, uma vez que nestas lesões existe depósito de ferro, pode proceder-se a técnicas paramagnéticas para nos auxiliarem a “catalogar estas lesões”.

Em termos de patologia cortical na EM, temos, sobretudo, linfócitos B, linfócitos esses que se encontram “nas meninges”. No entanto, não são estes os responsáveis pela desmielinização ou perda neuronal, mas sim a microglia. Os linfócitos produzem citocinas que ativam a microglia, e é esta que provoca a desmielinização e a perda neuronal. Como tal, podemos verificar que a EM é uma doença inflamatória desde o início, sendo a neurodegeneração um processo secundário à inflamação”, conclui.

Relativamente à terapêutica, o Dr. Carlos Capela referiu que “temos medicamentos imunossupressores e imunomoduladores, que atuam, principalmente, na inflamação aguda. No entanto, esperamos no futuro ter novas terapêuticas disponíveis, por exemplo os inibidores da tirosina cinase de Bruton (BTK), com potencial de atuação na inflamação crónica”.

Como key messages o Dr. Carlos Capela referiu que:

• A inflamação aguda e crónica e a respetiva desmielinização e neurodegeneração estão presentes em diferentes níveis em todas as fases (e fenótipos) da EM;
• Diferentes células do sistema imunitário estão envolvidas na inflamação aguda ou crónica da EM;
• Os processos inflamatórios agudos e crónicos conduzem à atividade e progressão da doença;
• A eficácia das terapêuticas aprovadas está essencialmente confinada à fase recidivante da EM.

O painel “How to manage MS as a whole? Facing the challenge”, desenvolvido na segunda parte da reunião, teve como moderadora a Dr.ª Lívia Sousa (responsável pela consulta de EM do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra) e como palestrantes a Prof. Doutora Sónia Batista (neurologista do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra) e o Prof. Doutor João de Sá (diretor do Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte). Foi apresentado um caso clínico complexo, ilustrativo de como a evolução da doença é um contínuo e de como a terapêutica deve ser gerida, ao longo do tempo, de acordo com a atividade da doença, resposta individual ao tratamento, comorbilidades e objetivos pessoais do doente (como, por exemplo, planeamento familiar).

[1] Lublin FD, et al. Neurology. 2014;83(3):278-86.

MAT-PT-2300323 – v1.0 – março 2023

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O Prof. Doutor João Sá, neurologista no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (CHULN), foi um dos palestrantes da sessão “Putting early treatment choices in perspective: how to best treat patients for life in our practice?”, entrevistado pela My Neurologia. O especialista partilhou o que considera serem os atuais desafios ao tratamento otimizado dos doentes com esclerose múltipla (EM). Veja o vídeo.

O neurologista começou por elogiar “o modelo de painel de discussão no qual participou considerando ser raro em reuniões científicas, já que cada participante tem a liberdade de abordar os temas que considera serem os mais relevantes”.

Referindo-se em particular à sua intervenção, o Prof. Doutor João Sá partilhou os principais desafios que encontra no tratamento de doentes com EM: “creio que não estamos a tratar os doentes tão bem quanto conseguíamos devido a alguns vieses e amarras que, por vezes, nos impedem de tomar outras decisões que não estejam previamente reguladas e de retirar evidência da nossa prática clínica”.

Conforme insistiu, “este é aspeto particularmente relevante no âmbito de uma doença como a EM onde ainda temos muitas lacunas de informação”. De facto, reiterou, “a prática médica está excessivamente regulada e burocratizada, sobrando pouco espaço para a prática de uma Medicina Personalizada, o que paralisa o conhecimento científico e pode comprometer o sucesso terapêutico e qualidade de vida do doente. Em vez de escolhermos a opção terapêutica mais adequada para o doente”, advertiu, “caímos muitas vezes na tentação de escolher a opção terapêutica que é mais facilmente aprovada, comparticipada e rapidamente disponível que nem sempre é a melhor.”

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A propósito da sua intervenção na sessão “What have we learned from studies”, a Dr.ª Mariana Santos, neurologista no Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, foi convidada pela My Neurologia a fazer uma revisão crítica dos ensaios clínicos de fase IV do tratamento da esclerose múltipla (EM) com cladribina. Veja o vídeo.

A Dr.ª Mariana Santos sintetizou a sua intervenção como “uma revisão crítica dos resultados dos ensaios clínicos recentemente apresentados”, começando pelo ensaio clínico de fase IV MAGNIFY-MS, “um estudo cujo objetivo passou por avaliar imagiologicamente, através de ressonância magnética, o benefício da cladribina”.

Segundo a neurologista, “os resultados deste ensaio documentaram um benefício estatisticamente significativo a partir dos dois meses, na redução de novas lesões, que é mais expressiva a partir dos três meses e que se mantem reduzida até término ao estudo, aos 24 meses”.

“Do ponto de vista de subpopulações linfocitárias”, acrescentou, “também foi documentada uma depleção seletiva de linfócitos B e uma repopulação destes linfócitos, mais enriquecida em linfócitos B naïve e mais pobre em linfócitos B de memória”.

Foram analisados também os resultados do ensaio de fase IV CLARIFY-MS, onde foi estudado o benefício do tratamento com cladribina na qualidade de vida e cognição de doentes com EM em open-label. Os resultados deste ensaio “evidenciaram uma melhoria do score da qualidade de vida MSQoL-54 em cerca de cinco pontos, quer em doentes naïve como em doentes que fizeram o switch para a cladribina, mesmo os que recebiam terapêuticas orais. Foi igualmente constatada neste ensaio uma estabilização dos scores da avaliação cognitiva”.

Por fim, foram comentados os resultados do estudo de vida real GLIPMSE “no qual foi comparada a efetividade da cladribina com outros fármacos orais para a EM e foi possível documentar o benefício na taxa anualizada de surtos a favor da cladribina, concretamente uma redução de 35 % versus fingolimod e fumarato de dimetilo e 48 % versus teriflunomida”.

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Convidado a comentar as principais mensagens partilhadas durante o evento Trust4Life, promovido pela Merck, o Dr. Ricardo Blum, diretor médico da companhia, afirma que a reunião se dedicou à partilha de experiência e dados do tratamento da esclerose múltipla (EM) com as últimas opções terapêuticas. Assista ao vídeo.

Como apreciação global do evento, o Dr. Ricardo Blum salientou que “este evento proporcionou um momento de debate científico excelente e de alto nível durante o qual fomos presenteados com excelentes apresentações enriquecidas com muita discussão científica”.

“Nestas apresentações, houve oportunidade para discutir as opções terapêuticas atuais para a EM e como otimizar estas opções, nomeadamente a cladribina. O que os dados dos ensaios clínicos e os estudos de vida real nos dizem é que a ordem e a sequenciação das terapêuticas é relevante no sucesso do tratamento e na qualidade de vida do doente”.

Segundo adiantou o diretor médico da Merck, “o fim do evento ficou marcado pela apresentação de uma amostra daquilo que se espera ser o futuro terapêutico da EM porque, apesar de já se ter assistido a um progresso notável na inovação terapêutica, continua-se a deparar com unmet needs.”

Estas novas terapêuticas, revelou, “são os inibidores da BTK, uma classe terapêutica recente que esperamos que esteja disponível brevemente, após confirmação dos resultados dos primeiros ensaios clínicos”. Neste sentido, concluiu, “é preciso mais investigação e investimento para que possamos continuar a melhorar a vida dos doentes com EM”.

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O Dr. Pedro Moura, managing director da Merck, partilhou com a My Neurologia as suas conclusões do evento Trust4Life, um evento dedicado à partilha e discussão científica, promovido pela Merck, sobre as últimas novidades no tratamento da esclerose múltipla (EM). Veja o vídeo.

“Uma honra e um privilégio” foram os adjetivos escolhidos pelo Dr. Pedro Moura para classificar o evento Trus4Life, promovido pela Merck, que “junta um painel de especialistas no tratamento da EM com o objetivo de discutir novas opções terapêuticas”.

Segundo o managing director, “esta reunião visa precisamente perceber quais dos doentes com EM são os melhores candidatos para a terapêutica de reconstituição imunológica, nomeadamente com cladribina”. Por outro lado, acrescentou, “esta reunião também serviu para discutir o momento mais oportuno para introduzir a terapêutica de reconstituição imunológica com cladribina com o objetivo de otimizar a eficácia e segurança”, já que “o tratamento da EM tem que ser encarado como uma maratona e não um sprint.”

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O Prof. Doutor João Cerqueira, neurologista do Hospital de Braga, foi o palestrante da sessão “The role of early IRT in the long term management of MS patients: keeping all options open”, decorrida na reunião Trust4Life. A convite da My Neurologia, o especialista explica o conceito de terapêutica de reconstituição imunológica para a esclerose múltipla (EM) e as opções existentes desta terapêutica. Veja a entrevista.

Começando com um breve resumo sobre a mudança de paradigma no tratamento da EM, que inclui terapêuticas de imunossupressão contínua e terapêuticas de reconstituição imunológica, o Prof. Doutor João Cerqueira explica que o início da utilização de terapêuticas de reconstituição imunológica “só foi possível depois de várias tentativas de supressão intensa do sistema imunitário, que começaram com o transplante de células autólogas hematopoiéticas há vários anos e que permitiu perceber que há uma grande eficácia no controlo sustentado da doença que vai além da imunossupressão”. Partindo deste achado, prosseguiu, “procuraram-se outras terapêuticas com o mesmo efeito, ou seja, de reconstituição imunológica, tendo-se chegado a duas: o alemtuzumab e a cladribina”.

“Após termos ganho experiência com o uso de ambas terapêuticas, temos notado algumas vantagens em comparação com a imunossupressão contínua, a destacar a concentração dos riscos na fase inicial do tratamento seguido de um período isento de riscos nos quais se mantêm os benefícios da terapêutica no controlo da atividade da doença”, completa.

Ao comparar a cladribina com o alemtuzumab, o Prof. Doutor João Cerqueira indica algumas diferenças, começando pela imunossupressão, que, “no caso do alemtuzumab, é uma imunossupressão não específica, ou seja, há uma depleção intensa de todas as células do sistema imunitária, seja adaptativo ou inato, comportando riscos significativos, inclusive de autoimunidade resultante da repopulação descontrolada de linfócitos B, sem o auxílio das células T reguladoras”.

Conforme frisou, “estes efeitos ao nível da segurança limitam o uso do alemtuzumab, sendo este reservado para situações extremas”. Por contraste, realçou, “a cladribina é uma estratégia de terapêutica de reconstituição imunológica altamente seletiva e dirigida apenas a linfócitos, provocando uma depleção menos intensa e uma repopulação mais rápida de linfócitos B que ocorre sob o controlo de linfócitos T reguladores, que não são muito afetados pelo fármaco, o que evita a autoimunidade”. Consequentemente, concluiu, “a cladribina é uma terapêutica não só muito eficaz, mas também muito segura o que permite o seu uso numa gama alargada de doentes até em primeira linha”.

Relativamente aos benefícios no início precoce da terapêutica de reconstituição imunológica, o Prof. Doutor João Cerqueira explica que, em particular com o uso da cladribina, os efeitos deste fármaco são ampliados, “uma vez que as células imunitárias ativas contra o sistema nervoso central (SNC) são depletadas, seguindo-se uma repopulação de células sem atividade contra o SNC. Assim, à medida que a doença progride, o número e o tipo de células ativas contra o SNC aumenta paralelamente com a dispersão dos epítopos e, portanto, se usada a cladribina precocemente, esta dispersão é menor, logo o número de células a serem controladas também é menor e a probabilidade de conseguir este controlo é maior”.

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O Dr. João Sequeira, neurologista no CHULC e palestrante da sessão “What have we learned from clinical practice”, no âmbito do evento Trust4Life, foi convidado pela My Neurologia a comentar os resultados obtido do tratamento de doentes com esclerose múltipla (EM) com cladribina numa coorte portuguesa. Assista ao vídeo.

Resumindo o tema abordado na sua intervenção, o Dr. João Sequeira afirma ter sido sobre “os resultados da coorte multicêntrica nacional, que incluiu doentes desde o início do tratamento com cladribina em sete centros hospitalares em Consulta de Esclerose Múltipla”.

Passando a detalhar, explicou que “do ponto de vista de efetividade clínica, constatou-se uma redução estatisticamente significativa da taxa anualizada de surtos em relação à baseline, começando a notar-se desde os primeiros seis meses até à mediana de follow-up total de 30 meses”.

Conforme acrescentou o neurologista, “também foi possível constatar uma estabilização clínica dos doentes, avaliada pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) ao longo de todo o follow-up e, do ponto de vista da segurança, os efeitos adversos mais reportados foram relacionados com a ocorrência de infeções ligeiras a moderadas, fadiga e alopécia, o que está em linha com o que já conhecíamos dos ensaios clínicos e reforça o seu perfil de segurança favorável”. Por outro lado, “do ponto de vista analítico, embora a linfopenia tenha sido relativamente frequente nos doentes, não foi grave na maioria dos casos e decorre do mecanismo de ação do próprio fármaco”. Portanto, reiterou, “também sob este ponto de vista, foi corroborado o perfil de segurança favorável à cladribina que já conhecíamos dos estudos”. Ao concluir, o neurologista assinalou que “os estudos de vida real como este são muito importantes para confirmar na prática clínica os resultados dos ensaios clínicos pivot”.

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